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Tumori Celebrali - Neoplasia nei bambini-Noi per Voi Onlus

TUMORI CEREBRALI

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I tumori del Sistema Nervoso Centrale rappresentano la più comune forma di neoplasia nei bambini. I trattamenti chemioterapici hanno prodotto notevoli effetti sul tasso di sopravvivenza a cinque anni della maggior parte dei medulloblastomi ma risultati altrettanto favorevoli non sono stati ottenuti, purtroppo, per quanto riguarda i gliomi maligni. Inoltre, non sono disponibili terapie efficaci per la maggior parte dei tumori che ricorrono in seguito a radio e chemioterapia.
Per sostenere la ricerca scientifica in questo particolare ambito l’Associazione Noi per Voi si è impegnata a finanziare due progetti di studio sui tumori cerebrali e la leucemia mieloide cui stanno lavorando due gruppi. I due progetti, che sono stati presentati il 26 settembre 2007, hanno l’obiettivo di indagare i possibili meccanismi genetici alla base dell’insorgenza della farmacoresistenza; in particolare di individuare un profilo genico caratteristico di tumori sensibili all’azione di chemioterapici, nello specifico agenti alchilanti, allo scopo di proporre una metodologia molecolare in grado di fornire indicazioni sulla terapia più efficace da somministrare al singolo paziente.

Studio scientifico

foto Gruppo Sardi 1_1

Studio della barriera emato encefalica in modello animale e analisi dei meccanismi molecolari della chemioresistenza nei tumori cerebrali dell’età pediatrica.
A cura del Dr. Iacopo Sardi

BACKGROUND

Un ostacolo all’efficacia della chemioterapia nel trattamento dei tumori cerebrali è rappresentato sicuramente dalla barriera emato-encefalica la cui attività è fisiologicamente protettiva, ma assai limitante l’efficacia dei farmaci anche se somministrati ad alte dosi come nel caso di trattamenti mieloablativi.

La barriera emato-encefalica (BEE) è un’importante interfaccia tra il sangue ed il tessuto cerebrale, in quanto regola l’omeostasi cerebrale e protegge il sistema nervoso centrale da sostanze potenzialmente dannose. Le basi anatomiche della BEE sono rappresentate dalla particolare struttura dei capillari cerebrali che, a differenza dei capillari sistemici, hanno cellule endoteliali con giunzioni strette, una membrana basale ed un rivestimento costituito dai pedicelli astrocitari.

Le antracicline e i taxoli (doxorubicina e paclitaxel) sono agenti chemioterapici che non sono mai stati testati per la terapia dei tumori cerebrali, dato che non oltrepassano la BEE, ma sono tra i farmaci più attivi in neuro-oncologia come dimostrano studi in vitro di linee di glioblastoma, il tumore cerebrale più aggressivo.

Poiché l’integrità della BEE può costituire un ostacolo alla diffusione intracerebrale di molti chemioterapici, le procedure di
apertura temporanea della stessa potrebbero incrementare la concentrazione di farmaco in sede tumorale. Tra queste sistemi, risulta particolarmente promettente l’uso di morfina a basse dosi non neurotossiche da associare all’uso della chemioterapia con farmaci quali le antracicline e taxoli, in aggiunta al trattamento radioterapico che è considerabile l’unico standard terapeutico.
L’etoposide (VP-16), è un farmaco inibitore dell’enzima topoisomerasi II, implicato nella replicazione cellulare, che è utilizzato nella terapia di molte neoplasie maligne e soprattutto nei tumori cerebrali per la sua elevata permeabilità alla BEE. Tale agente antitumorale è impiegato sia nei regimi di induzione che in quelli di condizionamento di tumori cerebrali maligni dell’età pediatrica L’analisi quindi degli effetti citotossici del farmaco etoposide sulla linea cellulare di glioblastoma astrocitoma U87MG (human glioblastoma-astrocytoma, epithelial like cell line- Malignant glioma) può quindi risultare utile per capire quali possono essere i complessi molecolari alla base del meccanismo d’azione di questo potente chemioterapico.

OBIETTIVI DEL PROGETTO

Il progetto si propone di:

  1. Studiare un modello terapeutico murino di apertura della barriera ematoencefalica che possa essere trasferito in ambito umano e fattibile in uno studio pilota per il trattamento di tumori “noresponder” con farmaci quali doxorubicina e paclitaxel.
  2. Studiare gli effetti del trattamento farmacologico con etoposide sull’espressione dell’enzima topoisomerasi II, enzima coinvolto nel processo di divisione cellulare e bersaglio primario dell’etoposide, e su un set di microRNA (miR-21, miR-128, miR-137, miR-7 e miR-124), piccole molecole di RNA che regolano l’espressione genica a livello post-trascrizionale e che sono coinvolti nella patogenesi dei gliomi ad alto grado e del glioblastoma:
  • Determinare la concentrazione di etoposide in grado di indurre l’arresto della divisione cellulare (concentrazione citostatica) attraverso il trattamento della linea cellulare U87MG con diverse concentrazioni di etoposide e successivi studi di vitalità cellulare.
  • Studi di espressione della topoisomerasi II e dei microRNA mediante RT-PCR dopo un’esposizione all’etoposide a tempi diversi (12h, 24h, 48h).
  • Comparare i risultati dello studio di espressione con quelli ottenuti da cellule U87MG non trattate con l’etoposide.

OBIETTIVI FUTURI

La determinazione della presenza di doxorubicina a livelli terapeutici nel tessuto animale dopo trattamento con morfina mediante spettrometria di massa apre nuove speranze nel trattamento di tumori cerebrali ”no-responder” e di malattie neurologiche non curabili. Lo studio su modello animale con il paclitaxel permetterà di verificare la possibilità di utilizzare anche questo farmaco in combinazione con morfina nella terapia di tumori cerebrali “noresponder”. L’analisi molecolare del meccanismo d’azione dell’etoposide su altre linee cellulari di tumori cerebrali (medulloblastoma e PNET) permetterà di costruire un modello sperimentale utile nella comprensione della biologia dei tumori cerebrali pediatrici.

COLLABORANO AL PROGETTO:

Dr. Lorenzo Genitori, Neurochirurgia, Meyer;
Dr.ssa Laura Giunti, Genetica, Meyer; Dr.ssa
Martina Da Ros, Oncoematologia, Meyer;
Dr.ssa Maria Grazia Giovannini,
Farmacologia, Università Firenze;
Dr. Giancarlo la Marca, Farmacologia,
Università Firenze; Dr.ssa Maura Massimino,
INT Milano; Dr. Piergiorgio Modena, CRO,
Aviano; Dr.ssa Anna Maria Buccoliero,
Patologia Umana, Università Firenze;
Dr. Maurizio Aricò, Oncoematologia, Meyer.