ASSOCIAZIONE DI GENITORI CONTRO LE LEUCEMIE E TUMORI INFANTILI
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Studio dei meccanismi di chemio resistenza nelle leucemie-Noi per Voi Onlus

LEUCEMIE

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Il gruppo di ricerca della Prof.ssa Annarosa Arcangeli, Professore Ordinario di Patologia Generale presso il Dipartimento di Medicina Sperimentale e Clinica dell’Università di Firenze, si occupa da anni dello studio dei meccanismi di chemioresistenza nelle leucemie. La leucemia è oggi una patologia molto diffusa sia fra gli adulti che in ambito pediatrico. La resistenza alla chemioterapia rappresenta un forte ostacolo al successo del trattamento terapeutico in un numero consistente di pazienti affetti da alcune forme di leucemia. Numerosi sono i meccanismi coinvolti nella chemio-resistenza, ossia nella “insensibilità” alle terapie, uno dei piu importanti è il microambiente midollare, cioè “l’ambiente in cui vivono e si moltiplicano le cellule leucemiche” insomma il luogo dove le cellule leucemiche si rifugiano riuscendo cosi a sfuggire all’azione dei farmaci antitumorali.

PUBBLICAZIONI

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December 2006 American Society of Hematology 48th Annual Meeting

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December 2012 American Society oh Hematology 54th Annual Meeting, Atlanta #1222

STUDIO SCIENTIFICO

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Identificazione di nuovi marcatori molecolari per il disegno di strategie terapeutiche nelle leucemie del bambino.

Laboratorio Prof. Annarosa Arcangeli

ARGOMENTO DELLA RICERCA

Tra i tumori dell’età pediatrica, la leucemia linfoblastica acuta (LLA) è la patologia più frequente: le leucemie acute costituiscono il 35% di tutte le forme tumorali e, fra queste, la LLA costituisce l’80%. Negli ultimi 20-30 anni, il trattamento è stato coronato da successo in un numero sempre maggiore di casi, con percentuali di sopravvivenza che oggi superano il 70%. Tuttavia, la resistenza alla chemioterapia rappresenta un forte ostacolo al successo del trattamento terapeutico in un numero consistente di bambini affetti da forme di leucemia non responsive alle terapie tradizionali. Questi bambini hanno attualmente prospettive di guarigione inferiori al 20%.

Stato dell’arte Il progetto di ricerca dal titolo “Identificazione di nuovi marcatori molecolari per il disegno di strategie terapeutiche nelle leucemie acute del bambino” coordinato dalla Prof.ssa Arcangeli ha condotto alla identificazione di nuovi marcatori molecolari delle leucemie acute: i canali ionici. Si tratta di quelle proteine che sono presenti sulle membrane delle cellule e hanno il compito di trasportare gli ioni attraverso le membrane e di stabilire una differenza di potenziale elettrico. I canali ionici si comportano come “antenne” sulle cellule leucemiche, e sono in grado di sentire i messaggi provenienti dall’ambiente esterno, compreso il midollo osseo. Il midollo osseo è la sede in cui sia le normali cellule staminali ematopietiche, sia, e a maggior ragione, le cellule leucemiche, sopravvivono e crescono, prendendo il sopravvento sulle cellule normali. Nel contesto della chemioresistenza, suscita un interesse particolare proprio il midollo osseo, ambiente in cui le cellule leucemiche non solo sopravvivono e crescono ma anche possono rifugiarsi e sfuggire così all’azione dei farmaci antitumorali. Da questi studi è emerso che il canale ionico, che funziona da “antenna” nelle leucemie acute pediatriche, è un canale deputato al trasporto di ioni potassio, normalmente conosciuto come canale hERG. E’ stato osservato infatti che, sulla membrana delle cellule leucemiche, si forma un insieme di diverse proteine, quello che viene comunemente detto “complesso”, fra le quali il canale hERG, che ha la funzione di mantenere vitali le cellule leucemiche all’interno del midollo osseo anche quando esse vengono attaccate dalla chemioterapia. Quando il complesso di proteine si forma, il canale hERG comincia a funzionare, e questo fa sì che diversi “segnali” vengano accesi all’interno delle cellule leucemiche, arrivando fino al nucleo, e quindi favorendo la sopravvivenza e la crescita delle cellule leucemiche. Gli stessi “segnali”, e perciò la funzionalità di hERG, diventano quindi anche fondamentali per indurre la resistenza ai farmaci chemioterapici, che si instaura proprio all’interno del midollo osseo. E’ stato, a questo punto, immediato domandarsi se i diversi farmaci inibitori del canale hERG fossero in grado di revertire la chemioresistenza delle cellule leucemiche.

Conducendo diversi tipi di prove sperimentali, comprese quelle sui topi inoculati con cellule leucemiche, abbiamo potuto dimostrare che diversi farmaci inibitori di hERG sono in grado di migliorare in modo sensibile l’andamento della malattia leucemica, superando anche i fenomeni di resistenza. Quello che è importante sottolineare, è che questi effetti si osservano anche con quei farmaci che, pur avendo indicazioni terapeutiche diverse, sono anche in grado di inibire hERG.

RISULTATI OTTENUTI

I risultati ottenuti sono stati oggetto di pubblicazioni scientifiche su riviste internazionali e di due brevetti depositati nel 2009 (BREVETTO BI4111R “Nuove composizioni per il trattamento di chemioresisteneti e/o di leucemie potenzialmenti chemioresitenti”; BREVETTO BI4110R “Metodo e kit per la prevenzione e/o monitoraggio della chemioresistenza di forme leucemiche”). La fase successiva degli studi proseguirà nel progetto di ricerca dal titolo: “Messa a punto di terapie bersaglio molecolare:

  1. per il superamento della chemioresistenza;
  2. per il trattamento delle leucemie mieloidi

OBIETTIVI FUTURI

Il nostro obiettivo futuro sarà quello di trasferire alla clinica i risultati ottenuti fino ad ora per arrivare a definire nuovi protocolli terapeutici per le situazioni di neoplasie ematologiche caratterizzate da forte chemio resistenza. Tale sperimentazione verrà condotta utilizzando quelli che vengono definiti “modelli preclinici”, cioè inoculando in appositi animali di laboratorio cellule leucemiche isolate da pazienti affetti da leucemia. Durante questa sperimentazione verrà analizzato l’effetto di varie categorie di farmaci bloccanti del canale hERG, dosaggi diversi di questi ultimi e combinazioni con chemioterapici convenzionali quali corticosteroidi. Sulla base dei risultati ottenuti da questa prima fase di sperimentazione si potrà successivamente disegnare un trial clinico comprendente centri di Oncoematologia Pediatrica sia italiani che stranieri, nel quale verranno utilizzati i farmaci e i protocolli di somministrazione che avranno dato i migliori risultati nella sperimentazione precedentementa condotta.

PERSONALE

Prof.ssa Arcangeli, Dr.ssa Crociani, Dr.ssa
Pillozzi Dr De Lorenzo, Dr.ssa Masselli.

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